Resident Evil: Afterlife tendrá nuevamente como protagonista a Milla Jovovich en el papel de Alice, Ali Larter y Spencer Locke regresarán como Claire Redfield y K-Mart, respectivamente. Por último, se confirmó a Shawn Roberts para interpretar el papel de Albert Wesker.
Además de confirmar que la nueva película será grabada en el formato 3D, Paul W.S. Anderson repetirá su rol como director en Resident Evil: Afterlife y explica parte de esta nueva trama:
La batalla de Alice con Umbrella Corporation no ha terminado. La última vez que vimos a Alice, les dejo saber que iría tras ellos. Es tiempo de saldar las cuentas.